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6.2 La recherche sur les thérapies géniques et les droits des enfants

Julie Samuël, LLB. LLM and Jacques P. Tremblay, PhD

Objectifs d'apprentissage

  1. Comprendre les enjeux éthiques et juridiques que soulève l'inclusion des enfants dans des essais cliniques sur les thérapies géniques.
  2. Définir les limites admissibles relativement à l'inclusion d'enfants dans ces essais cliniques.

Cas

Félix, 12 ans, est atteint de dystrophie musculaire progressive de Duchenne. En raison de l'évolution de sa maladie et de sa faiblesse musculaire, Félix doit se déplacer en fauteuil roulant. Le diagnostic a été confirmé par des techniques de thérapie moléculaire qui ont identifié la mutation dans le gène de la dystrophine, et le médecin de Félix – le Dr Williams – a la certitude que la dégénérescence musculaire continuera d'évoluer rapidement chez Félix. Il existe certains médicaments stéroïdiens qui peuvent aider les enfants atteints de dystrophie musculaire de Duchenne à conserver leur force musculaire pendant un certain temps, mais la maladie est incurable.

Le Dr Williams, qui est également chercheur, a élaboré un projet de recherche sur une thérapie génique somatique ex vivo pour traiter la dystrophie musculaire de Duchenne. Ce traitement consiste à retirer les myoblastes chez l'enfant atteint de la maladie, à modifier génétiquement ces cellules en laboratoire pour y insérer le gène normal de la dystrophine, puis à les réinjecter chez l'enfant par un grand nombre d'injections dans le muscle. Ce traitement est encore au stade expérimental et comporte divers risques pour la santé des enfants qui y participeraient, entre autres le risque d'une réaction immunitaire dirigée contre la dystrophine. Il y a aussi le risque que les cellules génétiquement modifiées forment des tumeurs, bien que des échantillons de cellules génétiquement corrigées soient préalablement testés sur des souris immunodéficientes au moyen de greffes. Malgré ces risques, la thérapie offre l'espoir d'améliorer la qualité de vie des enfants atteints de dystrophie musculaire de Duchenne.

Questions

  1. Quels enjeux particuliers soulève la recherche sur les thérapies géniques?
  2. Y a-t-il des circonstances où il est acceptable de mener des recherches sur des thérapies géniques auprès d'enfants?
  3. Quels sont les bienfaits et les risques associés à ces recherches? Sont-ils raisonnables?
  4. Doit-on obtenir l'assentiment de l'enfant à participer à une recherche sur des thérapies géniques? Si l'enfant refuse d'y participer, doit-on respecter sa décision?

Discussion

Q1. Quels enjeux particuliers soulève la recherche sur les thérapies géniques?

Les thérapies géniques soulèvent des enjeux qui diffèrent de ceux associés à la recherche clinique habituelle. Premièrement, les thérapies géniques font face à un défi de taille, celui de prouver qu'elles sont efficaces. En effet, bien que les thérapies géniques aient été utilisées avec succès pour traiter des enfants atteints d'immunodéficience combinée grave liée au chromosome X (X-SCID), elles ont aussi été liées à un risque accru de décès et de cancer chez les sujets de recherche1. En 1999, par exemple, Jesse Gelsinger (18 ans) est mort durant une expérience sur une thérapie génique menée à l'Université de Pennsylvanie1. De plus, durant les essais cliniques sur la thérapie génique pour le traitement du syndrome X-SCID, trois enfants ont été atteints de leucémie1. La thérapie génique est donc toujours considérée comme une intervention expérimentale qui comporte de grands risques pour les sujets de recherche. Et même si le nombre d'essais cliniques sur les thérapies géniques ne cesse d'augmenter année après année, ces thérapies sont loin de faire partie de l'exercice moderne de la médecine. Cependant, dans le cas de maladies infantiles pour lesquelles il n'existe pas de traitements connus, la thérapie génique pourrait représenter le dernier espoir de sauver la vie des enfants atteints ou tout au moins d'améliorer leur qualité de vie.

La caractérisation de l'intervention est une autre difficulté associée aux thérapies géniques. S'agit-il d'une expérience – classification utilisée par certains – ou d'une thérapie expérimentale. La distinction entre les deux est très importante, car leur objectif diffère largement. Ainsi, l'expérience a pour objectif unique d'acquérir de nouvelles connaissances, tandis que la thérapie expérimentale vise non seulement à acquérir de nouvelles connaissances, mais aussi à sauver la vie du sujet de recherche ou à améliorer son état de santé. La thérapie expérimentale ne s'applique habituellement qu'à une personne et elle doit offrir l'espoir d'être bénéfique pour la santé de cette personne. L'expérience purement scientifique est quant à elle menée sur un groupe de personnes du même âge et atteintes de la même maladie ou du même handicap, et les résultats escomptés doivent être bénéfiques pour d'autres personnes qui présentent les mêmes caractéristiques2.

En ce qui a trait à la recherche sur la thérapie génique décrite ici, il convient de parler d'une « thérapie expérimentale », car le projet a un but thérapeutique, celui de traiter les enfants atteints de la dystrophie musculaire de Duchenne. De plus, le projet vise non seulement à acquérir des connaissances, mais aussi à améliorer la santé et la qualité de vie de ces enfants. Le projet répond donc aux critères qui s'appliquent aux thérapies expérimentales chez les enfants.

Q2. Y a-t-il des circonstances où il est acceptable de mener des recherches sur des thérapies géniques auprès d'enfants?

En vertu des normes nationales et internationales qui régissent la recherche sur des sujets humains, il est acceptable dans certaines circonstances précises d'inclure des enfants dans des recherches sur des thérapies géniques. À cet égard, la Déclaration d'Helsinki et le Conseil des organisations internationales des sciences médicales (CIOMS) stipulent que des personnes vulnérables ne peuvent participer à une recherche que si celle-ci est indispensable à l'amélioration de leur santé et qu'elle ne peut être réalisée sur des personnes aptes à donner un consentement3,4. Le CIOMS ajoute que la participation des enfants aux essais cliniques est indispensable pour les recherches portant sur des maladies infantiles (ligne directrice 14).

Au Canada, les lignes directrices publiées en 1990 par l'ancien Conseil de recherches médicales du Canada5 (aujourd'hui les Instituts de recherche en santé du Canada) ont été les premières à reconnaître l'importance d'inclure des enfants dans les essais cliniques sur des thérapies géniques, en précisant que les maladies qui se prêtent le mieux à de tels essais sont généralement fatales à un très jeune âge. On y soulignait également que les bienfaits éventuels pour ces enfants seraient plus grands si la maladie était traitée avant qu'elle n'ait causé des dommages irréversibles. (Ces lignes directrices ont par la suite été remplacées par l'Énoncé de politique des trois Conseils6.) En 1994, le Rapport de la Commission royale sur les nouvelles techniques de reproduction abondait dans le même sens, en indiquant que les personnes atteintes de maladies génétiques devraient être traitées dès le moment du diagnostic, afin de maximiser leurs chances de bienfaits thérapeutiques7. Enfin, l'Énoncé de politique des trois Conseils (révisé en 2005) stipule que les enfants ne sont pas automatiquement exclus des projets de recherche qui pourraient leur être bénéfiques, du seul fait qu'ils sont inaptes à donner leur consentement (règle 5.3)6. L'Énoncé de politique des trois Conseils précise aussi ce qui suit :

« Il existe un dilemme en ce sens que les maladies les plus sujettes à des modifications géniques sont des maladies graves, progressives et fatales en bas âge (p. ex., le déficit immunitaire). Le traitement doit être entrepris tôt pour atteindre un maximum d'efficacité, ce qui veut dire que le sujet est souvent trop jeune pour donner un consentement libre et éclairé. En outre, les effets à long terme sur ce groupe d'âge ne sont pas connus. Toutefois, si la recherche ne s'effectue qu'avec des personnes aptes à donner leur consentement, de nombreux enfants gravement atteints en seront exclus. » (p. 8.6)

Après analyse de ces documents normatifs, on pourrait conclure que la dystrophie musculaire de Duchenne est une maladie qui se prête à des recherches sur les thérapies géniques auprès d'enfants. Il s'agit en effet d'une maladie génétique fatale qui se manifeste en bas âge et qui évolue rapidement; de plus, les personnes qui en souffrent atteignent rarement l'âge de la majorité et celles qui y parviennent sont généralement en phase terminale, ce qui signifie que les dommages sont irréversibles et que le traitement pourrait être inefficace. En outre, si les essais cliniques sur les thérapies géniques ne sont réalisés que sur des personnes aptes à consentir, alors les enfants gravement malades seront exclus de la recherche et l'efficacité du traitement sera extrêmement compromise à cause de l'évolution de la maladie (p. ex., les muscles pourraient être trop endommagés pour être traités). Aussi est-il absolument essentiel que la recherche sur la dystrophie musculaire de Duchenne soit réalisée sur des enfants atteints de la maladie, afin que ces enfants puissent en retirer le maximum de bienfaits et bénéficier d'une meilleure qualité de vie.

Q3. Quels sont les bienfaits et les risques associés à ces recherches? Sont-ils raisonnables?

À l'échelle internationale, la Déclaration d'Helsinki stipule que chaque projet de recherche « doit préalablement faire l'objet d'une évaluation soigneuse des risques et des inconvénients prévisibles... par rapport aux bénéfices prévisibles » (article 18)3 et qu'il faut mettre fin à une recherche « dès que les risques s'avèrent dépasser les bénéfices potentiels » (article 20). Pour sa part, le CIOMS stipule que les chercheurs doivent s'assurer que les bénéfices et les risques potentiels de la recherche s'équilibrent raisonnablement et que les risques sont réduits au minimum (ligne directrice 8)4. Si l'intervention proposée laisse escompter des bénéfices directs pour le sujet de recherche, les risques doivent être justifiés en regard des bénéfices espérés. Si l'intervention laisse entrevoir des bénéfices indirects, le caractère raisonnable des risques doit être évalué en fonction de l'importance des connaissances qui en découleront. De plus, les sujets de recherche ne peuvent être exposés à un risque plus que minimal et ce risque doit se comparer au risque afférent aux examens médicaux de routine (ligne directrice 9). Le CIOMS ajoute cependant que ces risques pourraient être accrus si cela est justifié par un motif médical majeur et qu'un comité d'éthique de la recherche les a approuvés.

Au Canada, l'Énoncé de politique des trois Conseils stipule que la recherche ne doit pas exposer les enfants à un risque plus que minimal à moins que leur participation n'offre la possibilité d'avantages directs (règle 2.5c). L'Énoncé précise en outre qu'il faut porter une attention particulière à l'équilibre entre les risques et les avantages résultant de la participation d'enfants atteints de maladies incurables, sans toutefois fournir plus de précisions à ce sujet (règle 2.5 c). Cette position tranche avec la démarche particulière adoptée par la province de Québec. Le Code civil du Québec prévoit en effet que les enfants peuvent participer à une expérience s'il n'y a pas de risque sérieux pour leur santé et que l'expérimentation laisse espérer un bienfait pour la santé de ces enfants ou la santé d'autres enfants possédant les mêmes caractéristiques d'âge, de maladie ou de handicap (article 21)8. Cet article limite considérablement le degré de risque acceptable et ne prend pas en considération l'équilibre entre les risques et les bienfaits éventuels.

Dans le cas présent, l'évaluation des risques et des avantages pourrait poser problème. En effet, comme la thérapie proposée n'est pas un traitement éprouvé pour la dystrophie musculaire de Duchenne chez les enfants, la méthode qui serait utilisée pour évaluer l'équilibre entre les risques et les avantages pourrait varier d'un comité d'éthique de la recherche à un autre. Certains comités d'éthique pourraient insister sur les risques possibles associés à la thérapie génique, lesquels, ainsi qu'il fut mentionné précédemment, incluent la possibilité de réaction immunitaire et de tumeurs. Or, ce sont là des risques sérieux qui pourraient mettre la vie de l'enfant en danger et qui, de ce fait, pourraient l'emporter sur tout avantage éventuel.

D'autres comités de l'éthique pourraient plutôt tenir compte du fait que ces enfants font face à une mort imminente et qu'il n'existe aucun traitement pour les guérir ou prolonger leur vie. Ils pourraient aussi accorder une attention particulière au fait que, même si ce traitement ne permet pas actuellement de guérir ces enfants, il pourrait néanmoins améliorer leur qualité de vie en leur offrant une certaine mobilité additionnelle. Et comme il pourrait s'agir du dernier espoir pour ces enfants dont la durée de vie est si courte, certains comités d'éthique pourraient conclure qu'il est raisonnable d'autoriser la participation de ces enfants à un projet de recherche sur une thérapie génique. Il serait toutefois impossible de mener un tel essai clinique sur des enfants au Québec, car on ne pourrait démontrer l'absence de risques sérieux pour leur santé comme l'exige l'article 21 du Code civil du Québec8.

Q4. Doit-on obtenir l'assentiment de l'enfant à participer à une recherche sur des thérapies géniques? Si l'enfant refuse de participer, doit-on respecter sa décision?

L'assentiment découle du principe du respect des personnes et il permet à l'enfant d'exercer son autonomie dans les limites de sa capacité. Inclure l'enfant dans le processus décisionnel montre que l'on respecte le fait que sa maturité évolue. De fait, diverses normes internationales exigent que l'on obtienne l'assentiment des enfants aptes à comprendre la nature et les conséquences du projet de recherche auquel ils sont invités à participer3,4,9-11. L'assentiment de l'enfant doit être obtenu après que les parents ou un tiers autorisé ont donné leur consentement4. Au moment d'obtenir l'assentiment de l'enfant, le chercheur doit tenir compte de l'âge de l'enfant et de sa capacité à comprendre ce que suppose la participation à un projet de recherche en génétique4,9. Pour ce faire, le chercheur devrait informer l'enfant sur les méthodes et les procédures qui seront utilisées durant la recherche ainsi que sur les risques et les avantages qui pourraient découler de sa participation au projet de recherche. Cette information devrait être présentée à l'enfant dans un langage adapté à son âge, à son niveau de compréhension et à son stade de développement9. Enfin, tout comme le consentement, l'assentiment est un processus continu qui doit être réitéré pendant la conduite du projet de recherche, en particulier lorsque des modifications importantes sont apportées au projet.

Si un enfant refuse de participer à un projet de recherche, son dissentiment doit être respecté, à moins que cette décision ne soit néfaste pour sa santé. Les parents de l'enfant ou un tiers autorisé pourraient ainsi annuler le refus de l'enfant dans les deux situations suivantes : si l'enfant est trop jeune, trop immature ou incapable de comprendre le projet de recherche; ou si le projet de recherche constitue la seule intervention possible et laisse espérer des bienfaits pour l'enfant4. Enfin, les objections soulevées par l'enfant durant le projet de recherche devraient être prises en considération et ses désirs devraient être respectés dans la mesure où cela ne nuit pas à sa santé.

Au Canada, l'Énoncé de politique des trois Conseils insiste sur le fait que, même si les enfants ne peuvent exprimer leur consentement libre et éclairé à cause de leur immaturité, ils sont néanmoins « capables d'exprimer leurs désirs de façon intelligible » (règle 2.7)6. L'Énoncé stipule en outre qu'il faut obtenir le consentement des parents ou d'un tiers autorisé avant d'obtenir l'assentiment de l'enfant (règle 2.7). Sur la question du refus, toutefois, l'Énoncé de politique des trois Conseils se contente d'indiquer que le dissentiment de l'enfant suffira à le tenir à l'écart du projet de recherche (règle 2.7).

Références

  1. Couzin J, Kaiser J. Gene therapy. As Gelsinger case ends, gene therapy suffers another blow. Science 2005; 307: 1028.
  2. Deleury E, Goubau D. Droit Des Personnes Physiques(le), 4th edn. Cowansville : Éditions Yvon Blais; 2008.
  3. World Medical Association (WMA). Declaration of Helsinki. Seoul: WMA; 2008.
  4. Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) and the World Health Organization. International ethical guidelines for biomedical research involving human subjects. Geneva: CIOMS; 2002.
  5. Medical Research Council of Canada. Guidelines for research on somatic cell gene therapy. Ottawa: Minister of Supply and Services Canada; 1990: p. 48.
  6. Tri-Council Policy Statement. Ethical conduct for research involving humans. Ottawa: Interagency Secretariat on Research Ethics; 2005. Available from: http://www.pre.ethics.gc.ca/english/pdf/TCPS%20October%202005_E.pdf.
  7. Chenier NM. Reproductive technologies: Royal commission final report. Ottawa: Royal Commission on New Reproductive Technologies; 1994.
  8. Civil Code of Québec. Québec City: Justice Québec; 1991.
  9. European Commission. Ethical considerations for clinical trials on medicinal products conducted with the paediatric population. Brussels: European Commission; 2008. Available from: http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/vol-10/ethical_considerations.pdf.
  10. UNESCO, Universal Declaration on Bioethics and Human Rights, Paris, 2005.
  11. Council of Europe, Additional Protocol to the Convention on Human Rights and Biomedicine concerning Biomedical Research, Strasbourg, 2005.

Lectures suggérées

  • Cranley Glass K. Taking a closer look at research with children. IRB: Ethics & Human Research 2006; 28: 18–19.
  • Glass KC, Weijer C, Cournoyer D, Lemmens T, Palmour RM, et al. Structuring the review of human genetics protocols, part III: Gene therapy studies. IRB: A Review of Human Subjects Research 1999; 21: 1–9.
  • Kouri RP, Philips-Nootens S. L'intégrité de la personne et le consentement aux soins. Cowansville : Éditions Yvon Blais; 2005: p. 738.
  • Samuël J, Avard D, Knoppers BA. Statement of principles for genetic research involving children. Québec: Network of Applied Genetic Medicine; 2007. Available from: https://rmga.ca/files/attachments/0000/0057/FINAL_RMGA-Policy_Statement_on_Genetic_Research_with_Children.pdf.
  • Rosato J. The ethics of clinical trials: A child's view. The Journal of Law, Medicine & Ethics 2000; 28: 362–78.
  • Ross LF. Informed consent in pediatric research. Cambridge Quarterly of Healthcare Ethics 2004; 13: 346–58.
  • Spink J, Geddes D. Gene therapy progress and prospects: Bringing gene therapy into medical practice: The evolution of international ethics and the regulatory environment. Gene Therapy 2004; 11: 1611–6.
  • Wendler DS. Assent in paediatric research: Theoretical and practical considerations. Journal of Medical Ethics 2006; 32: 229–34.