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6.4 Pharmacogénomique

Tina Silverstein, Yann Joly, Denise Avard

Objectifs d'apprentissage

  1. Déterminer les questions d'éthique relatives à la déontologie dans le milieu de la recherche pharmacogénomique.
  2. Définir les principaux renseignements à communiquer aux participants lors d'études pharmacogénomiques.
  3. Favoriser la réflexion sur la nature sensible des renseignements pharmacogénomiques relatifs à d'importantes tranches de population d'une même origine ethnique.

Cas

Le Dr Smith étudie le rôle des facteurs génétiques dans les maladies cardiaques, ainsi que les différentes possibilités de traitement, dans le cadre d'un essai clinique mené en partenariat avec Geneticeuticals. Il a demandé à quelques-uns de ses patients de participer à l'essai clinique ainsi qu'à l'étude exploratoire complémentaire en pharmacogénomique. Geneticeuticals a soutenu financièrement le Dr Smith dans ses recherches. Ce dernier n'a cependant reçu aucune compensation supplémentaire par participant.

La moitié des participants à l'essai reçoit un nouveau traitement (le médicament « Nouveau »), tandis que l'autre moitié reçoit un traitement classique (le médicament « Classique »). Les sujets originaires d'Amérique du Nord, de l'Europe centrale et du Japon sont répartis de manière relativement équitable entre les groupes d'étude. Les prélèvements effectués sur les patients sont encodés selon deux systèmes et étudiés, dans le cadre de l'étude complémentaire en pharmacogénomique, en parallèle avec des marqueurs génétiques présélectionnés afin de déterminer l'efficacité du médicament « Nouveau », fabriqué par Geneticeuticals.

Avant d'être soumis à ces prélèvements, les participants ont suivi une procédure exhaustive de consentement éclairé au cours de laquelle le Dr Smith leur a exposé les aspects cliniques et pharmacogénomiques de l'étude. Dans le formulaire à remplir, les participants ont dû accorder l'autorisation d'utiliser les prélèvements rendus anonymes dans le cadre de « futures recherches pharmacogénomiques relatives aux maladies cardiovasculaires ». Ils ont également été informés qu'étant donné la nature exploratoire des aspects pharmacogénomiques de l'étude, et compte tenu du fait que les résultats de cette expérience nécessiteraient d'être étayés par des recherches de plus grande envergure, les résultats de cette partie de l'étude ne leur seraient pas communiqués. Une copie signée du formulaire de consentement leur a été remise.

L'étude clinique a révélé que le médicament « Nouveau » était aussi efficace (ni plus ni moins) que le médicament « Classique ». Les participants n'ont subi aucun effet secondaire. Le volet pharmacogénomique de l'étude a cependant permis de constater que le médicament « Nouveau » était métabolisé plus rapidement par un tiers des participants japonais et trois quarts des participants africains. Ces participants devaient prendre une dose plus importante de médicament « Nouveau » pour produire le même effet qu'une plus petite dose de médicament « Classique ». Il leur aurait donc fallu ajouter deux prises quotidiennes pour obtenir un effet équivalent à celui du médicament « Classique ». Bien qu'une dose plus importante ne soit pas nécessairement une mauvaise chose pour le patient, il peut arriver qu'à effet égal, il préfère prendre un traitement à plus faible dose.

Questions

  1. La procédure de consentement éclairé était-elle suffisante? Tenez compte des éventuels conflits d'intérêts, de l'ajout de l'étude pharmacogénomique à l'essai clinique, et du consentement relatif aux futures recherches.
  2. Le Dr Smith doit-il informer ses patients des résultats obtenus dans le cadre de l'étude pharmacogénomique complémentaire? Tenez compte de l'importance de ces renseignements pour le patient, de ses attentes et de son droit d'être informé.
  3. Les résultats exploratoires relatifs à l'ethnicité doivent-ils être publiés avec le reste de l'étude? Comment devraient-ils être communiqués?

Discussion

Q1. La procédure de consentement éclairé était-elle suffisante? Tenez compte des éventuels conflits d'intérêts, de l'ajout de l'étude pharmacogénomique à l'essai clinique, et du consentement relatif aux futures recherches.

Bien que la procédure visant à obtenir le consentement éclairé était dans ce cas acceptable à certains égards, des erreurs ont été commises qui auraient pu compromettre les résultats.

La première erreur touchait le rôle joué par le Dr Smith dans le recrutement des participants et la procédure de consentement éclairé. L'Énoncé de politique des trois Conseils, créé par les trois principaux organismes de financement de la recherche au Canada (les Instituts de recherche en santé du Canada, le Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie, et le Conseil de recherches en sciences humaines) met en garde contre le fait qu'un médecin recrute certains de ses patients dans le cadre d'études expérimentales1. La règle 2.2 stipule qu'étant donné que la relation médecin-patient doit être fondée sur la confiance, un patient peut se sentir soumis à des pressions indues de la part du médecin l'incitant à participer à une étude. Compte tenu du degré de confiance et de dépendance caractérisant la relation médecin-patient, le caractère volontaire du consentement éclairé pourrait être remis en cause.

En outre, le Dr Smith était rémunéré par le fabricant du produit mis à l'essai, ce qui pourrait être considéré comme un conflit d'intérêts entre la tentation d'engranger davantage de profits et le devoir d'offrir le meilleur traitement aux participants. Dans la règle 4.1, les trois Conseils exigent que l'intérêt d'un médecin à mener une recherche (en l'occurrence, le fait que l'étude soit financée par le fabricant du médicament « Nouveau ») soit révélé au comité d'éthique de la recherche. Les participants auraient également pu être informés de l'accord passé entre le Dr Smith et le laboratoire pharmaceutique Geneticeuticals, ainsi que de la nature de leur entente financière dans le formulaire de consentement. Selon son importance, un conflit d'intérêts financiers peut constituer un motif suffisant pour que le comité d'éthique rejette l'étude, même si le chercheur a pris soin de divulguer tous les renseignements (p. ex., si le chercheur est l'un des administrateurs de la société fabriquant le produit mis à l'essai).

La deuxième erreur a été de faire signer un seul consentement pour l'étude pharmacogénomique complémentaire et pour l'étude clinique. Les consentements auraient en effet dû être recueillis séparément, sur deux formulaires distincts. Santé Canada encourage vivement les chercheurs à obtenir systématiquement un consentement spécifique lorsque l'essai relatif à la pharmacogénomique ne constitue pas le principal objet de l'étude. Dans sa ligne directrice intitulée : Présentation de l'information pharmacogénomique, le Ministère explique que « les tests pharmacogénomiques réalisés au titre d'une sous-étude qui est non liée, mais qui peut avoir un rapport indirect avec l'essai clinique principal [nécessitent que soit recueilli] un consentement distinct de celui obtenu à l'égard de l'essai principal; on peut utiliser à cette fin un autre formulaire de consentement éclairé, ou le même formulaire. Le participant devrait pouvoir refuser son consentement au prélèvement d'échantillons pour la recherche sans que cela porte préjudice à sa participation à l'essai principal »2. Le Dr Smith aurait donc dû obtenir des participants des consentements distincts afin de s'assurer qu'ils souhaitaient réellement prendre part aux deux volets de l'étude.

La légitimité du consentement plutôt général recueilli par le Dr Smith pour la recherche cardiovasculaire future est également discutable. Ce type de consentement tend à devenir la norme dans la mesure où il est de plus en plus jugé nécessaire d'adopter une vision plus souple des consentements pour les utilisations futures, et d'y inclure les principes émergents que sont la solidarité et le civisme (Knoppers, BM et Ruth Chadwick, “Human genetic research: emerging trends in ethics”, 6 (2005) Nature Reviews/Genetics, 75–79.). L'affaire Halushka c. University of Saskatchewan constitue l'arrêt de principe sur le consentement éclairé obtenu dans l'optique de la recherche. Le juge Hall avait alors fait valoir que les critères établis pour l'objet d'une recherche étaient supérieurs à ceux du patient.3 Dans le cas qui nous occupe, la participation à des recherches futures n'impliquerait cependant pas de risques physiques supplémentaires pour les patients dans la mesure où les prélèvements auraient déjà été effectués. En outre, les risques d'ordre psychologique seraient considérablement amoindris par l'anonymisation des prélèvements (suppression de l'identificateur). Bien que le fait de recueillir un consentement général à toute sorte de recherches et pour un temps illimité soit condamnable, on peut avancer que le consentement a ici été obtenu dans le cadre d'un type de recherche particulier, ce qui rend le caractère général plus légitime. Le Dr Smith aurait cependant pu offrir d'autres options aux participants, notamment la possibilité de refuser toute utilisation future ou bien d'en limiter la portée, de manière à garantir qu'ils acceptent le caractère général du consentement futur donné et qu'ils comprennent parfaitement les différents projets de recherche.

Q2. Le Dr Smith doit-il informer ses patients des résultats obtenus dans le cadre de l'étude pharmacogénomique? Tenez compte de l'importance de ces renseignements pour le patient, de ses attentes et de son droit d'être informé.

L'un des principaux enjeux de la pharmacogénomique et de la recherche génétique est de déterminer s'il faut ou non communiquer les résultats aux participants, et de savoir quand et comment il convient de le faire. De nombreux facteurs pèsent dans cette décision. Il faut avant tout prendre en compte la validité scientifique et l'utilité des données d'un point de vue clinique, puis les attentes du patient ainsi que son droit à être informé.

Dans un article rédigé par Fernandez et collaborateurs (Fernandez CV, Kodish E et Weijer C. Informing study participants of research results: an ethical imperative. IRB Ethics Hum Res 2003), il a été avancé que la divulgation des résultats de l'essai aux participants était un impératif d'ordre éthique fondé sur le principe du respect de la personne, ainsi que sur la relation de confiance entre les participants et les chercheurs, qui est une condition indispensable pour qu'une recherche biomédicale aboutisse. Cela peut effectivement être le cas pour les données ou les résultats généraux récoltés dans le cadre d'une étude pharmacogénomique. Cependant, lorsqu'il s'agit de résultats spécifiques d'une personne, il est de plus en plus communément admis que ces résultats ne devraient être communiqués que s'ils répondent à un minimum d'exigences en matière de validité scientifique, d'utilité clinique et de bénéfices (existence d'un traitement préventif ou curatif), et si le participant n'a pas explicitement refusé d'être informé (Knoppers Bartha Maria; Joly Yann; Simard Jacques; Durocher Francine. The emergence of an ethical duty to disclose genetic research results: international perspectives European Journal of Human Genetics (2006) 14, 1170-1178).

Bien que la présente étude puisse mettre en lumière des données qui pourraient sembler intéressantes pour le patient, son caractère exploratoire nécessiterait que ces résultats soient confirmés par d'autres études avant d'être divulgués. En effet, le caractère exploratoire du projet et la taille restreinte de l'échantillonnage font que d'autres études indépendantes pourraient aboutir à des résultats différents. Il a été maintes fois démontré que les résultats obtenus dans le cadre de mises à l'essai préliminaires de petite envergure étaient souvent remis en cause lorsqu'ils étaient pris en considération à une plus grande échelle. C'est pourquoi il est nécessaire de prendre toutes les précautions avant de divulguer ce genre d'information5.

En outre, dans le cas présent, les participants ont été informés qu'ils ne recevraient pas de résultats à la suite des essais pharmacogénomiques, ce qui justifie la décision de ne divulguer aucune information. Il existe un consensus selon lequel la possibilité ou la façon de communiquer les résultats devraient toujours être décrites dans la procédure de consentement (p. ex., groupe de travail sur la pharmacogénomique, éléments relatifs au consentement éclairé dans le cadre de la recherche pharmacogénomique, perspective du groupe de travail sur la pharmacogénomique).

Étant donné le caractère exploratoire de l'étude pharmacogénomique, la faiblesse de la teneur et de la valeur clinique des données, le fait que les participants savaient dès le départ qu'ils ne devaient pas s'attendre à recevoir de résultats, et que la divulgation donnerait lieu à des conclusions controversées et possiblement stigmatisantes (voir à ce sujet le débat exposé ci-après), il ne serait pas judicieux de communiquer les résultats spécifiques de chaque patient. Si la communication des résultats individuels ne se justifie pas dans ce contexte, il pourrait cependant y avoir une obligation d'ordre éthique de publier les résultats généraux, ou de donner de manière responsable des renseignements concernant l'évolution de l'étude en ne divulguant que ce qui a effectivement été prouvé. Nombreuses sont les personnes qui considèrent le fait de ne pas publier les résultats comme une « faute scientifique »4.

Q3. Les résultats exploratoires relatifs à l'ethnicité justifient-ils la publication de l'étude? Comment devraient-ils être communiqués?

Le type d'information communiquée lors de mises à l'essai pharmacogénomiques peut avoir des répercussions aussi bien positives que négatives. S'il peut, par exemple, être utile d'identifier les personnes sensibles à certains médicaments, l'utilisation inconsidérée de ce type d'information pourrait conduire à la stigmatisation des personnes concernées. C'est la raison pour laquelle, dans toutes les études génétiques, on fait en sorte que les groupes-échantillons soient précisément décrits, sans chercher à souligner le fait que les résultats s'appliquent de façon uniforme à un groupe entier ou à une partie de la population. Si le fait d'adopter une classification trop détaillée peut constituer une atteinte à la vie privée de certains petits groupes de la population, l'utilisation d'une classification qui ne le serait pas assez pourrait mener à un calibrage génétique erroné fondé sur la notion sociale de race.6

Bien qu'il y ait des différences génétiques d'un groupe ethnique à l'autre, il en existe également au sein même de ces groupes, tout comme il peut y avoir de nombreuses similitudes entre différents groupes ethniques. C'est pourquoi le fait de généraliser ou d'isoler à outrance peut nuire au diagnostic lorsque l'ethnicité constitue le seul facteur associé à une réaction particulière au traitement. Les auteurs de l'article « Pharmacogenetics, race, and ethnicity : Social identities and individualized medical care » ont mis le milieu scientifique en garde contre l'utilisation de ces catégories, qui pourrait, selon eux, malencontreusement compromettre la précision des technologies génétiques et constituer une nouvelle menace pour les tranches de population concernées7. La pharmacogénomique nous offre la possibilité d'éviter cet écueil. Un traitement personnalisé présente l'avantage de pouvoir prendre en compte les spécificités d'un patient, plutôt que des généralisations reposant sur les catégories auxquelles le patient appartient. Là encore, les résultats des études menées sur l'ensemble de la population devraient, à ce stade exploratoire, être communiqués avec prudence de manière à éviter les problèmes exposés ci-dessus.

En aucun cas la race ne devrait être considérée comme une catégorie à part dans le cadre d'une analyse scientifique. Comme l'ont démontré de nombreuses études, ce n'est pas la notion sociale d'« ethnie » ou de « race », mais bien l'origine géographique qui peut déterminer les similitudes génétiques au sein de différents groupes de population. La plus remarquable de ces études est sans doute le projet international HapMap, qui a pour objectif d'établir une carte haplotype du génome humain et de relever les différentes fréquences d'haplotype entre les populations6. Ces études ont démontré le manque de pertinence des indicateurs généraux « Africain » ou « Japonais ». C'est la raison pour laquelle il est important de fournir davantage d'information au sujet des groupes-échantillons (d'où sont originaires leurs ancêtres?) afin que les résultats présentés dans le cas qui nous occupe puissent être pris en ligne de compte et publiés. Les participants sont-ils descendants d'Africains? De quel pays et de quelle tribu? Leurs ancêtres étaient-ils caribéens? De quelles îles? Les personnes qui ont réagi négativement au traitement vivent-elles dans des endroits ou des milieux similaires? Sont-elles issues du même milieu socio-économique ou partagent-elles certains aspects de mode de vie? Si les réponses à ces questions ne laissent apparaître aucune tendance, la classification est alors hors de propos, voire discriminatoire.

Toutefois, si les réponses à ces questions devaient permettre de dégager une tendance dans le cadre d'une étude de plus grande envergure, des indicateurs plus précis devraient être utilisés afin de cerner au mieux les groupes concernés lors de la publication des résultats. Le projet HapMap7 donne des directives dans ce domaine :

  • Il est possible de faire référence à un sous-ensemble de population en utilisant une appellation abrégée à condition que le groupe en question ait été préalablement décrit en détail.
  • Les chercheurs devraient justifier les critères d'appartenance à un certain groupe (p. ex., on considère japonaise toute personne dont les quatre grands-parents sont de lignée japonaise).

Bien qu'il soit admis qu'un traitement puisse être plus efficace au sein d'un certain groupe de population, il a été démontré scientifiquement qu'il est risqué de ne classer les personnes que par leur appartenance à une race. Le fait de répertorier un groupe entier comme ne réagissant que peu au traitement peut avoir pour conséquence qu'une trop grande partie de la population se voie privée d'accès à de meilleurs traitements, jugés trop dispendieux. Cela pourrait en outre empêcher les personnes appartenant à ce groupe de pouvoir souscrire à une assurance.

Les autorités sanitaires étatsuniennes (le Secretary's Advisory Committee on Genetics, Health, and Society et les National Institutes of Health) ont publié un rapport intitulé : « Realizing the Potential of Pharmacogenomics: Opportunities and Challenges »9. Il y est indiqué que lorsqu'un chercheur pense avoir établi une corrélation entre un groupe de population et un médicament, des recherches complémentaires sur les facteurs génétiques et biologiques doivent être menées afin de voir s'ils sont à l'origine de ces différences. Le rapport suggère aussi que la recherche soit également menée au sein d'autres groupes de population pour voir si un résultat similaire peut être obtenu, auquel cas, la race ne saurait être considérée comme un facteur de réaction. Enfin, lorsqu'un lien a été établi entre la race et la réaction au traitement, des recherches complémentaires de marqueurs biologiques, sociaux, comportementaux et environnementaux devraient être menées pour déterminer leur incidence sur l'efficacité du traitement.

Références

  1. Tri-Council Policy Statement. Ethical conduct for research involving humans. Ottawa: Interagency Secretariat on Research Ethics; 2005. Available from: http://www.pre.ethics.gc.ca/english/pdf/TCPS%20October%202005_E.pdf.
  2. Health Canada. Guidance document for pharmacogenomics. Ottawa: Health Canada; 2008.
  3. Halushka v. University of Saskatchewan et al. 53 DLR (2d) 436 (Sask. CA) 1965.
  4. Knoppers BM, Joly Y, Simard J, Durocher F. The emergence of an ethical duty to disclose genetic research results: International perspectives. European Journal of Human Genetics 2006; 14: 1170–8.
  5. Trikalinos TA, Ntzani EE, Contopoulos-Ioannidis DG, Ioannidis JP. Establishment of genetic associations for complex diseases is independent of early study findings. European Journal of Human Genetics 2004; 12: 762–9.
  6. International HapMap Project. Guidelines for referring to the HapMap populations in publications and presentations. Available from: http://www.hapmap.org/citinghapmap.html.en.
  7. Foster MW, Sharp RR, Mulvihill JJ. Pharmacogenetics, race, and ethnicity: Social identities and individualized medical care. Therapeutic Drug Monitoring 2001; 23: 232–8.
  8. Secretary’s Advisory Committee on Genetics, Health, and Society (SACGHS). Realizing the potential of pharmacogenomics: Opportunities and challenges. Bethesda, MA: National Institutes of Health (2008): Available from: http://oba.od.nih.gov/SACGHS/sacghs_documents.html#GHSDOC_010.

Lectures proposées et ressources

Politiques

Veuillez consulter la page : www.humgen.umontreal.ca pour obtenir davantage de renseignements et avoir accès aux dernières versions des lois et des politiques.

Articles secondaires

Isaacson Barash C. Ethical issues in pharmacogenetics. Actionbioscience, 2001. Available from: http://www.actionbioscience.org/biotechnology/ethical_issues_in_pharmacogenetics.html.

  • Cet excellent article présente des études de cas se rattachant à l'utilisation de la pharmacogénomique dans le milieu clinique.

Vous trouverez des réponses aux questions de la FAQ (foire aux questions) sur la pharmacogénomique, ainsi que des renseignements sur les questions éthiques, juridiques et sociales inhérentes à ce domaine sur : www.humgen.umontreal.ca.