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7.3.3 Les obligations des médecins envers les patients dans le domaine de la recherche clinique

Conrad V. Fernandez, MD, FRCPC

Objectifs d'apprentissage

  1. Passer en revue les lignes directrices et les politiques qui régissent la conduite des recherches sur des sujets humains, y compris le rôle des comités d'éthique de la recherche (CER) dans le cadre de ces recherches.
  2. Examiner les responsabilités particulières des médecins envers les patients qui participent à des recherches, notamment en ce qui a trait au consentement éclairé, aux conflits d'intérêts, à la confidentialité et à la divulgation des résultats de la recherche.

Cas

Jordan, âgé de 10 ans, est un élève de quatrième année qui éprouve des maux de dos depuis trois mois. Sa douleur augmente lorsqu'il joue au hockey et il éprouve de plus en plus de difficulté à dormir la nuit. Il était jusque là en bonne santé. Il y a toutefois dans sa famille de forts antécédents de cancer du sein et de sarcome chez de jeunes adultes. Une IRM du bassin indique un sarcome d'Ewing d'origine iliaque probable, avec envahissement du plexus lombaire.

Le Kid's Cancer Group est un groupe multinational qui mène divers essais cliniques en collaboration, dont un essai clinique randomisé sur le sarcome d'Ewing qui a pour but de comparer la chimiothérapie classique à la chimiothérapie classique associée à l'administration d'un agent antiangiogénique (SloVenGrow). Le CER d'Halifax a approuvé l'essai après qu'un comité d'examen institutionnel l'eut approuvé aux États-Unis. Il semble par ailleurs qu'un comité de surveillance indépendant de la sécurité des données (DSMB) a été mis sur pied. Un deuxième objectif de l'essai est de recueillir des échantillons biologiques qui serviront à des analyses génétiques visant à découvrir de possibles syndromes de sensibilité au cancer.

Jordan est informé du diagnostic de cancer. Le concept de la recherche lui est expliqué avec l'aide de ses parents, d'une manière qu'il puisse comprendre. Ses parents donnent leur consentement, et Jordan est réparti au hasard dans le volet portant sur le nouvel agent antiangiogénique. Au cours de la recherche – alors que Jordan reçoit toujours le traitement – de nouvelles données sont mises en lumière par une autre étude. Ces données associent l'usage de SloVenGrow à un risque accru de difficultés d'apprentissage chez les enfants et les adolescents. Le DSMB recommande la poursuite de l'essai en attendant la compilation d'autres données. Les parents sont informés de ces faits et ils choisissent de poursuivre le protocole de recherche.

Les échantillons biologiques sont conservés en utilisant des identificateurs de patient confidentiels, mais permettant d'être liés à la personne. Deux ans après la fin de l'essai thérapeutique, les échantillons sont analysés par un laboratoire clinique distinct, à la recherche de syndromes connus de sensibilité au cancer (BRC1 et syndrome de Li-Fraumeni). Une recherche planifiée est ensuite effectuée pour tenter de découvrir de nouveaux gènes qui pourraient être en cause dans la sensibilité au cancer. On découvre que l'échantillon de Jordan contient la mutation de Li-Fraumeni du gène p53. Jordan et ses parents ont une discussion prudente avec l'oncologue, qui s'interroge sur la manière de les informer du risque accru de cancer du sein à la suite de l'établissement du diagnostic du syndrome de Li-Fraumeni.

Questions

  1. Quelles lignes directrices canadiennes et internationales régissent la conduite des recherches sur des sujets humains?
  2. Quelles sont les obligations du médecin en ce qui a trait à l'examen de l'éthique de la recherche?
  3. Quelles sont les responsabilités du médecin envers les patients en matière de consentement? Cette obligation s'applique-t-elle également aux personnes inaptes à consentir? Dans quelles circonstances devrait-on obtenir un assentiment?
  4. Quels types de conflits d'intérêts peuvent survenir durant les recherches sur des sujets humains?
  5. Quelles sont les responsabilités du médecin relativement à la confidentialité des résultats qui pourraient avoir une incidence sur d'autres membres de la famille?

Discussion

Les médecins ont l'obligation morale d'appuyer la recherche sur des sujets humains, afin de contribuer au maintien d'un exercice de la médecine qui soit fondé sur des données probantes ainsi qu'à l'avancement des soins dispensés à leurs patients. Les médecins peuvent s'acquitter de cette obligation de diverses façons, notamment en faisant partie du CER, en concevant et en menant eux-mêmes des recherches, ou en participant au recrutement des patients ou aux soins courants des patients qui participent ou ont participé à des recherches sur des sujets humains. Les obligations inhérentes à la conduite des recherches découlent du principe général du respect des personnes et elles visent à éviter que le traitement des sujets soit un moyen pour parvenir à une fin1.

Q1. Quelles lignes directrices canadiennes et internationales régissent la conduite des recherches sur des sujets humains?

Au fil de l'histoire, la conduite éthique de la recherche a été soulevée à différents niveaux, l'examen le plus concis ayant été résumé dans le Code de Nuremberg qui a été édicté à la suite des atrocités commises par les Nazis2. Par la suite, la Déclaration d'Helsinki et les versions révisées qui ont suivi sont devenues les documents d'orientation définissant les normes internationales applicables à la conduite des recherches sur des sujets humains, y compris les obligations propres à la recherche médicale3.

Au Canada, l'Énoncé de politique des trois Conseils (EPTC) est le document qui régit la conduite de toutes les recherches sur des sujets humains qui sont menées par des établissements financés par l'un des trois principaux organismes de financement du Canada (Instituts de recherche en santé du Canada, Conseil de recherches en sciences humaines du Canada et Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada)4. Dans la pratique, toutefois, cet énoncé est devenu la norme pour toutes les recherches sur des sujets humains menées à quelque niveau au Canada. Les essais cliniques sont également assujettis à la réglementation de Santé Canada dans ce domaine5.

Les énoncés de politique sur la recherche avec des êtres humains du Conseil des organisations internationales des sciences médicales6, et les Bonnes pratiques cliniques de la Conférence internationale sur l'harmonisation7, dont le Canada est l'un des signataires, peuvent aussi s'appliquer selon le type de recherche. Les chercheurs doivent enfin connaître les lois provinciales et locales qui s'appliquent et qui peuvent comporter des exigences supplémentaires, par exemple en ce qui a trait à l'âge légal pour consentir ou à la recherche sur des enfants (p. ex., article 21 du Code civil du Québec8).

Q2. Quelles sont les obligations du médecin en ce qui a trait à l'examen de l'éthique de la recherche?

Les médecins doivent connaître leurs responsabilités en ce qui a trait à l'approbation, à la conduite des recherches et à la présentation des résultats ainsi qu'envers les patients qui participent à ces recherches. Le protocole des recherches sur des sujets humains doit être approuvé par le CER avant que puisse commencer le recrutement des patients, et ce, même si le financement du projet a déjà été approuvé.

La conduite éthique de la recherche en conformité avec les exigences internationales est une autre obligation importante pour les chercheurs canadiens9. Les chercheurs canadiens doivent ainsi obtenir l'approbation du CER de leur établissement d'attache et respecter les règles internationales qui s'appliquent dans le pays où la recherche est menée, par exemple le Code of Federal Regulations aux États-Unis6,10-12. Les chercheurs doivent prévoir la prestation de soins continus aux participants, au moyen de traitements qui se sont révélés efficaces durant les essais cliniques menés dans le pays en question13,14.

Toutes les lignes directrices et politiques exigent en outre qu'une évaluation soit faite de l'équilibre entre les avantages et les risques pour les participants dans le but de réduire les risques au minimum et de maximiser les avantages, et les médecins doivent concevoir et mener leurs recherches de manière à atteindre ces objectifs.

Les personnes qui ont un rôle d'examinateur au sein des CER ont pour mandat de déterminer si les fondements scientifiques du projet sont appropriés et si les méthodes proposées sont suffisantes pour permettre l'atteinte des objectifs en réduisant le plus possible l'exposition aux risques. Les CER doivent aussi examiner les procédures de consentement et d'assentiment prévues, les mesures relatives à la protection des renseignements personnels, à la confidentialité et à la détermination des risques, les questions liées aux conflits d'intérêts et – de plus en plus – les plans relatifs à la diffusion des résultats4.

Q3. Quelles sont les responsabilités du médecin envers les patients en matière de consentement? Cette obligation s'applique-t-elle aux personnes inaptes à consentir? Dans quelles circonstances devrait-on obtenir un assentiment?

Le processus de consentement constitue une marque de respect envers la personne. Cette démarche devrait inclure une évaluation de la capacité du participant à donner son consentement, la présentation d'une quantité suffisante de renseignements sur la recherche pour permettre au participant de prendre une décision éclairée ainsi que la vérification du caractère libre du consentement obtenu15-17. Les médecins ne doivent jamais effectuer de recherches sur un sujet humain sans avoir obtenu le consentement explicite du sujet ou d'un tiers autorisé. L'EPTC prévoit toutefois quelques exceptions à cette règle, qui s'appliquent dans des circonstances très limitées et qui doivent au préalable être approuvées par un CER (voir règles 2.1.c et 2.8 de l'EPTC4).

L'EPTC et d'autres documents comparables reconnaissent que certaines populations vulnérables (y compris, entre autres, les enfants, les patients âgés à capacités réduites, les détenus) peuvent être exposées à des risques particuliers durant leur participation à des recherches15,18-21. Si le sujet pressenti n'est pas jugé apte à consentir, un tiers autorisé peut le faire à sa place. L'assentiment désigne l'accord obtenu d'une personne qui n'a pas toute la capacité nécessaire pour donner un consentement éclairé22. Il est généralement admis que les enfants de moins de sept ans n'ont habituellement pas la capacité requise pour comprendre la participation à un projet de recherche. Cependant, tout devrait être fait pour favoriser un processus décisionnel autonome à mesure que l'enfant vieillit.

La capacité de consentir pleinement à la recherche dépend d'une interaction laborieuse entre le degré de complexité de la recherche, le niveau de développement cognitif de l'enfant et sa compréhension des conséquences possibles de sa participation (ou de sa non-participation). Bien qu'il n'existe pas, sur le plan éthique, d'âge précis auquel un consentement libre et éclairé peut être obtenu, certaines instances ont adopté des lois sur cette question que les chercheurs doivent respecter. Les médecins devraient également concevoir leurs recherches en veillant à inclure des populations vulnérables et en prévoyant une évaluation adéquate de leur capacité à consentir ou à participer au processus d'assentiment. Ils devraient aussi favoriser les occasions d'obtenir l'assentiment des participants et respecter les dissentiments exprimés.

Même si un consentement a été obtenu, il est important de reconnaître que ce processus n'est jamais statique. Ainsi, la compréhension qu'a le patient ou son mandataire des risques et des avantages peut évoluer durant la conduite de la recherche; de nouvelles données peuvent être mises en lumière directement durant l'essai ou indirectement par d'autres études ou la situation clinique du patient peut évoluer. Les chercheurs ont l'obligation de confirmer sur une base continue la validité du consentement obtenu, en tenant compte de ces facteurs. L'EPTC et d'autres règlements10 stipulent que les sujets doivent « avoir en tout temps de véritables occasions de revenir ou non sur leur décision » (règle 2.4.d de l'EPTC)4.

De même, il convient d'évaluer régulièrement l'assentiment ou le dissentiment exprimé par le sujet. Les moments où le fardeau de la recherche augmente constituent des étapes naturelles pour faire ces évaluations. Il ne faut pas oublier qu'une personne peut gagner en maturité durant ou après la conduite de l'étude et qu'elle peut ainsi devenir apte à consentir à l'utilisation de ses données ou échantillons, ou à revenir sur sa décision de les utiliser. Ce dernier point est particulièrement pertinent dans le cas des banques de tissus biologiques, lorsque les analyses sont réalisées après la date de prélèvement des échantillons23,24. Ainsi, de plus en plus d'appels sont faits auprès de personnes ayant atteint l'âge de la majorité, pour s'assurer qu'elles consentent toujours à l'utilisation d'échantillons prélevés alors qu'elles étaient mineures.

Q4. Quels types de conflits d'intérêts peuvent survenir durant les recherches sur des sujets humains?

Les médecins ne doivent pas oublier que leur devoir de diligence envers les patients doit figurer au premier rang des facteurs à examiner durant la prise de décisions concernant la participation à un projet de recherche. Les médecins doivent aussi être conscients des conflits d'intérêts éventuels liés à la conduite de la recherche. En général, on pense d'abord aux conflits d'intérêts d'ordre financier, mais il en existe d'autres plus subtils qui peuvent par exemple être liés à une promotion, à une amélioration de la situation ou à quelques autres avantages15,25-28. Ces conflits d'intérêts font partie intégrante de la vie et ne témoignent pas nécessairement d'une intention malveillante. Les conflits d'intérêts peuvent toutefois briser la relation personnelle qu'a le patient avec son médecin ou ébranler la confiance générale des patients envers les médecins, et ce, de diverses façons. Les exemples qui suivent examinent certaines de ces situations.

Les médecins doivent éviter les situations où le recrutement est associé à des gains monétaires qui pourraient nuire à une évaluation impartiale des risques pour le patient. Ils doivent aussi éviter les situations où les recherches en cours ne sont pas soumises à un suivi indépendant et où les participants pourraient être exposés à des risques importants. Ils doivent conserver la possibilité de publier leurs données, même si les résultats sont négatifs ou défavorables pour le promoteur de la recherche. Des conflits d'intérêts peuvent aussi survenir si les buts ou le protocole de la recherche ne sont pas dans l'intérêt supérieur du patient. Les médecins qui cumulent les rôles de fournisseur de soins et de chercheur doivent être particulièrement conscients du déséquilibre des forces qui existe entre eux et leurs patients (qui est encore plus grand avec les patients pédiatriques) et qui peut influencer la liberté de choix du patient de participer ou non à la recherche. Parfois, de simples mesures comme la divulgation suffisent à régler un conflit d'intérêts potentiel. Dans d'autres cas, toutefois, le médecin pourrait devoir s'abstenir complètement de toute participation au projet29.

Q5. Quelles sont les responsabilités du médecin relativement à la confidentialité des résultats qui pourraient avoir une incidence sur d'autres membres de la famille?

Le respect des personnes inclut le respect de la confidentialité des renseignements personnels. Les médecins sont déjà bien au fait de l'obligation qu'ils ont dans l'exercice de leur profession d'assurer la confidentialité des renseignements personnels, et cette obligation vaut également pour les renseignements recueillis dans le cadre de recherches. Le plan d'étude devrait donc préciser les mécanismes qui seront mis en place pour assurer le contrôle des données, les liens prévus pour avoir accès aux données codées ainsi que les circonstances (le cas échéant) où des données confidentielles pourraient être divulguées (p. ex., identification d'un enfant à risque, notification obligatoire des autorités compétentes).

Les données génétiques peuvent présenter des risques particuliers, à la fois pour la personne et les populations30-32. L'obligation ou non d'informer les membres de la famille de patients chez qui on a décelé des gènes précis qui présentent des risques pour les autres33,34 suscite de vastes débats dans le milieu de la génétique, qui débordent du cadre du présent résumé. On notera cependant que, lorsque l'obligation de confidentialité risque d'entrer en conflit avec l'obligation d'éviter les préjudices à autrui, le médecin devrait être disposé à favoriser le partage de l'information pertinente, à demander l'aide de spécialistes en consultation génétique et, à l'occasion, à obtenir un avis juridique.

Discussion du cas

En résumé, les médecins ont envers chaque patient une responsabilité fiduciaire, qui constitue leur devoir premier et qui l'emporte sur tout bienfait éventuel pour autrui qui pourrait découler de la recherche. Les médecins peuvent être appelés à jouer divers rôles dans le cadre des recherches et, bien que chacun de ces rôles comporte des responsabilités différentes, le principe du respect des personnes a prépondérance dans tous les cas. Il faut respecter l'autonomie de la personne, en obtenant un consentement éclairé et continu ou son assentiment pour participer à la recherche. Les médecins doivent aussi être conscients des conflits d'intérêts qui peuvent nuire à leur devoir de diligence ainsi que de leur obligation de dévoiler ces conflits d'intérêts. Le maintien de la confidentialité des données du patient et des soins qui lui sont dispensés est une autre obligation essentielle, liée à la présentation des résultats. Les médecins doivent cependant savoir qu'il peut exister des limites à cette promesse de confidentialité, notamment dans des situations pouvant comporter des risques pour le participant et autrui. Un certain nombre de politiques et de règlements définissent en détail les exigences que doivent respecter les médecins qui participent à des recherches.

Suggestions pragmatiques à l'intention des résidents

  1. Les médecins doivent connaître les exigences nationales et locales qui définissent les responsabilités du médecin dans la conduite de recherches sur des sujets humains. Au Canada, le respect de l'EPTC est obligatoire. Si le projet de recherche a un caractère international, les chercheurs doivent alors respecter la réglementation canadienne et celle qui s'applique là où est mené le projet.
  2. La Déclaration d'Helsinki et les autres énoncés de politiques similaires stipulent qu'il faut obtenir le consentement des participants avant la conduite d'un projet de recherche. Si l'on a des doutes quant à la capacité à consentir des participants pressentis (p. ex., enfants, adolescents ou aînés atteints de démence), il faut évaluer la capacité d'assentiment du sujet et obtenir cet assentiment lorsque cela est possible. Enfin, si un participant pressenti est incapable de donner un plein consentement, un tiers autorisé doit le faire à sa place.
  3. Durant la conception d'un projet de recherche, le médecin ne doit pas oublier l'obligation qu'il a de reconfirmer le consentement sur une base régulière – en particulier lorsque de nouvelles informations pertinentes sont mises en lumière et pourraient influencer le consentement donné par le participant. Certaines études peuvent aussi exiger la mise sur pied d'un DSMB officiel ainsi que l'élaboration d'un protocole de recherche assorti de règles d'arrêt préétablies, basées sur les résultats de toxicité et d'efficacité.
  4. Il est important que les protocoles de recherche définissent à l'avance les marches à suivre pour traiter les résultats individuels prévus et aussi (dans la mesure du possible) imprévus, qui pourraient avoir une pertinence médicale clinique pour le participant. Des plans devraient aussi être établis pour assurer la confidentialité des échantillons biologiques, tout en conservant la possibilité de lier les échantillons aux participants aux fins de la divulgation des résultats.
  5. Les médecins doivent connaître leurs obligations juridiques envers autrui, si d'importants renseignements découverts au sujet d'un patient pourraient compromettre la sécurité d'autrui. Ils doivent aussi être conscients du débat qui existe dans le milieu de la génétique au sujet de la communication aux membres de la famille de renseignements potentiellement pertinents.
  6. Enfin, les médecins doivent être conscients de l'obligation morale qu'ils ont de fournir aux participants un résumé des résultats35 (Voir le cas Questions éthiques soulevées relativement à l'offre de présentation des résultats de la recherche aux participants de la recherche.)

Lectures proposées et références

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