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7.3.4 La recherche chez les enfants

Thérèse St-Laurent-Gagnon MD, FRCP(C), PhD

Objectifs éducatifs :

  1. Réfléchir sur l'évaluation des risques chez les enfants
  2. Réfléchir sur l'évaluation des bénéfices chez les enfants
  3. Réfléchir sur l'implication des enfants dans le consentement à la recherche

Premier cas

Il s'agit d'une étude qui a été discutée en mars 2004 lors des Clinical Center Ethics Grand Rounds (http://www.bioethics.nih.gov/courses/ethgr/orourkemar04.pdf ).

L'étude s'intéresse aux enfants présentant un trouble de déficit d'attention et hyperactivité (TDAH). Le TDAH est le trouble de comportement le plus fréquent chez les enfants (5 à 10% des enfants en général). Il se manifeste par de l'impulsivité, des troubles d'attention et des comportements inappropriés. La cause n'est pas connue, bien qu'une influence génétique soit reconnue. Les psychostimulants (dextroamphétamine, méthylphénidate, par exemple) sont les médicaments acceptés pour le traitement.

Méthodologie :

Objectif scientifique de la recherche : vérifier si les enfants avec le TDAH ont une réponse différente aux stimulants au niveau du système nerveux central que les enfants sans TDAH.

Sujets : des enfants de 9 à 18 ans incluant : 14 enfants avec le TDAH et 14 contrôles en bonne santé, ainsi que 24 jumeaux monozygotiques discordants pour le TDAH et 24 jumeaux dizygotiques discordants pour le TDAH.

Procédures expérimentales : tous les sujets subiront une collecte de données, un examen physique et une évaluation neuropsychologique. Ils auront tous un prélèvement sanguin pour des analyses génétiques, de même qu'une résonnance magnétique fonctionnelle. Certains enfants, du groupe contrôle et du groupe TDAH recevront soit une dose unique de dextroamphétamine (10 mg par voie orale) soit un placebo, de façon aléatoire et à double insu.

Deuxième cas

Il s'agit d'une étude sur la relation entre le métabolisme de la sérotonine au niveau du système nerveux central et les comportements agressifs chez les enfants présentant des troubles de comportement associés à un déficit d'attention et hyperactivité (TDAH). Cette étude est adaptée à partir d'une étude publiée dans The British Journal of Psychiatry 2007; 190 : 410-414.

Sujets : enfants de 7 à 11 ans présentant un TDAH et des comportements agressifs ou oppositionnels défiants.

Procédures expérimentales : évaluation clinique, diète faible en monoamine pendant 3 jours, jeûne de 8 heures (00h00 à 8h00), puis journée au laboratoire expérimental pour un challenge au fenfluramine.
Description du challenge au fenfluramine : Installation d'un cathéter intraveineux. Prélèvement sanguin de base entre 9h00 et 10h00. Ingestion orale d'une dose de 1 mg/kg de fenfluramine. Puis prélèvements sanguins pour déterminer les taux de prolactine, fenfluramine et norfenfluramine plasmatique 60, 120, 180, 240 et 300 minutes après l'ingestion orale de fenfluramine

Q1. Comment évaluez-vous les avantages et les inconvénients dans ce genre d'étude? Faites-vous une différence si les enfants sont en santé?

Les avantages de la recherche peuvent être physiques, intellectuels, psychologiques, sociaux, spirituels, etc. Certains textes normatifs font la différence entre une recherche «thérapeutique» et une recherche «non thérapeutique». Selon l'article 21 du Code civil du Québec, dans le cas d'une recherche thérapeutique, on espère un bénéfice pour la santé de l'enfant individuel. Avec une recherche non thérapeutique, on espère des bénéfices pour un groupe de personnes ayant des caractéristiques semblables à l'enfant impliqué dans la recherche (âge, maladie ou type de handicap). Quels seront les bénéfices réels de la recherche pour l'enfant individuel? Les bénéfices de la recherche seront-ils à plus long terme, par exemple pour des enfants atteints de la maladie à l'avenir?
Les inconvénients de la recherche peuvent être physiques, intellectuels, psychologiques, sociaux, spirituels etc. En général, les préjudices physiques sont plus faciles à évaluer que les préjudices psychiques. Cependant, dans le cas proposé, il s'agit d'une dose unique de médicament. Les effets à court terme semblent plutôt bénins. Par contre, y aura-t-il des effets à longs termes? Il est plus difficile de prévoir ce que seront les risques pour l'enfant sur le plan psychique : confrontation à son trouble de comportement comme dans le cas présenté, mise d'une «étiquette».

L'évaluation des risques d'une recherche en pédiatrie est complexe. La majorité des textes normatifs basent l'acceptabilité des risques en recherche chez les enfants sur le concept de risque minimal1. Il n'y a pas d'unanimité sur ce qui constitue un risque minimal. Ainsi, certains auteurs considèrent qu'une prise de sang est un risque minimal alors que d'autres pensent que c'est plus qu'un risque minimal. Les normes canadiennes et québécoises favorisent une évaluation relative des risques. C'est à dire que, au Canada et au Québec, les risques en recherche sont évalués par rapport aux risques auxquels l'enfant individuel est exposé «dans les aspects de sa vie quotidienne, reliés à la recherche» (Trois conseils, 1998). En partant de ce principe contextuel, on accepterait donc, en théorie du moins, que l'enfant plus malade soit soumis à plus de tests que l'enfant en bonne santé, lorsqu'il participe à une recherche.

Cependant, il y a désaccord dans la littérature sur la façon de définir le risque minimal : c'est-à-dire soit de façon «relative», par rapport au risque minimal encouru par cet enfant individuel au cours de son traitement, soit de façon «absolue» par rapport au risque minimal encouru par un enfant en bonne santé. Récemment, l'Institute of Medicine aux États-Unis (IOM, 2004), a recommandé une évaluation absolue du risque minimal, c'est-à-dire que «l'expérience de risque soit indexée aux expériences d'un enfant normal, «moyen», en santé»2.

L'évaluation des inconvénients reliés à la recherche tient aussi compte du fait que les interventions sont nécessaires pour le traitement de la maladie à l'étude (risque thérapeutique) ou dépassent les besoins cliniques du patient et servent uniquement à des fins de recherche (risque non thérapeutique). L'évaluation des risques réels ou possibles par rapport aux bénéfices (bienfaits) escomptés est à la base du principe de bienfaisance et de non-malfaisance dans le cadre de la recherche pédiatrique. Même si les bienfaits escomptés sont très grands, l'absence de préjudice envers soi ou les autres prédomine, dans le cas des enfants.

L'évaluation du projet de recherche par un comité d'éthique de la recherche est une autre façon de s'assurer qu'il y a un équilibre entre les inconvénients et les bénéfices reliés à la recherche. Au Québec, les projets impliquant des personnes mineures (âgées de moins de 18 ans) doivent être soumis à des comités d'éthique de la recherche qui ont une expertise pédiatrique et sont approuvés par les instances gouvernementales désignées3.

Q2. Quelle implication devrait avoir l'enfant dans la prise de décision (assentiment), selon vous? (Faites-vous une différence si l'enfant a 8 ans, 10 ans, 12 ans?)

L'âge de la majorité varie d'une province à l'autre4. Dans certaines provinces, comme le Québec, le consentement à la recherche doit être signé par les parents tant que le sujet de recherche n'a pas atteint l'âge de la majorité. Dans d'autres provinces, on tient compte de la maturité de l'enfant et des risques associés à la recherche et l'évaluation se fait sur une base individuelle (par exemple : Ontario et Nouvelle-Écosse). Le chercheur, doit vérifier avec son comité d'éthique de la recherche quelles sont les normes propres à sa province.

De façon générale, la normativité canadienne et québécoise laisse une place à l'enfant dans les décisions reliées à la recherche sous la forme de l'assentiment5. Cependant, la place prépondérante est donnée au consentement libre et éclairé du tiers autorisé (CcQ, 1991; Santé Canada, 1997; Trois conseils, 1998). De plus, les règles suggérant l'implication des enfants ne précisent pas d'âge. Les normes se basent sur la capacité de compréhension des enfants, sans pour autant donner de précisions sur ce que l'enfant doit comprendre. C'est à l'opposition de l'enfant que le Canada et le Québec accordent plus d'importance.

Dans la littérature, quatre catégories d'enfants ont été proposées pour ce qui est de l'assentiment : (1) les enfants qui n'ont aucune compréhension du langage comme les nouveau-nés, (2) les enfants ayant une certaine compréhension du langage sans capacité décisionnelle, (3) les enfants avec une bonne compréhension du langage et une capacité de décision en développement (4) les enfants ayant une bonne capacité décisionnelle et une bonne compréhension du langage (Baylis F et al., 1999; Simpson C, 2003). Les auteurs s'entendent sur le fait que les deux premières catégories ne peuvent donner un assentiment. Même si la majorité des auteurs pensent que les enfants de la quatrième catégorie devraient donner leur assentiment à une recherche, il y a désaccord au sujet de la troisième catégorie (Baylis F et al, 1999; Simpson C, 2003).

Donc, à l'heure actuelle, il est difficile de préciser tant dans la normativité que dans les écrits ce que signifie exactement l'assentiment de l'enfant et quel genre d'information est nécessaire pour qu'il soit valable. Même si les catégories d'âge proposées semblent offrir un canevas intéressant, on peut se demander si les désaccords qui persistent, ne peuvent pas diminuer leur utilité pour les chercheurs et les comités d'éthique de la recherche, pour les aider à orienter leurs décisions quant à l'implication des enfants dans les décisions de recherche : assentiment-refus.

L'enfant est un être humain en développement et sa capacité d'autodétermination varie avec l'âge et aussi avec la maturité. Le principe du respect de l'enfant tient compte de son autonomie grandissante et suggère que, en plus de l'autorisation des parents, l'enfant donne son assentiment selon son niveau de compréhension.

Lectures recommandées

Textes normatifs :

  • AAP. (1995). Guidelines for the Ethical Conduct of Studies to Evaluate Drugs in Pediatric Populations (RE9503). Pediatrics, 95 (2),286-294
  • AAP (1995). Informed Consent, Parental Permission, and Assent in Pediatric Practice (RE95190). Pediatrics, 95, 314-317
  • CNBRH et SCP. (1993). Réflexions sur la recherche auprès des enfants, Ottawa IOM. (2004). Chapitre 4. Defining, interpreting, and applying concepts of risk and benefit in clinical research involving children. In The ethical conduct of clinical research involving children (pp. 113-145): Institute of Medicine.
  • Trois conseils. (1998). Énoncé de politique. Éthique de la recherche avec des êtres humains.

Articles :

  • Baylis F, Downie J, Denny NP. (1999). Children and decision making in health research. Health Law Review, 8(2), 3-9
  • Flory JD, Newcorn JH, Miller C, Harty S, Halperin JM, «Serotonergic function in children with attention-devicit hyperactivity disorder»m The British Journal of Psychiatry 2007; 190: 410-414.
  • Freedman B, Fuks A, & Weijer C, (1993). In loco parentis, minimal risk as an ethical threshold for research upon children. Hastings Center Report, 23(2),13-19
  • Weijer C.(2002) L'analyse des risques et des avantages éventuels dans la recherche. NCEHR Communiqué, 9(2)

Sites consultés :

Réferences

  1. «D’une façon générale, la norme de risque minimal se définit de la façon suivante : lorsque l’on a toutes les raisons de penser que les sujets pressentis estiment que la probabilité et l’importance des éventuels inconvénients associés à une recherche sont comparables à ceux auxquels ils s’exposent dans les aspects de leur vie quotidienne reliés à la recherche, la recherche se situe sous le seuil de risque minimal» (C.1, p.1.5, Énoncé de politique des Trois conseils, 1998)
  2. «Interpret minimal risk in relation to the normal experiences of average, healthy, normal children», voir recommendation 4.1, du Rapport sur l’éthique de la recherche chez les enfants, p.126 (IOM, 2004).
  3. Ces comités de la recherche sont «désignés» par le Ministre de la Santé et des Services sociaux en accord avec l’article 21 du Code civil du Québec et leurs conditions de fonctionnement sont publiées dans la Gazette officielle du Québec.
  4. L’âge de la majorité est de 18 ans au Québec, en Saskatchewan, dans l’Île du Prince Édouard, en Ontario, en Alberta et au Manitoba. Il est de 19 ans dans les autres provinces, dans les Territoires du Nord-Ouest, au Nunavut et au Yukon.
  5. «L’assentiment est l’acceptation volontaire de l’action ou de la suggestion d’autrui, mais sans une compréhension totale» (CNBRH, 1993; vii)